Karolina se zelo dobro drži, razvoj genskega zdravljenja napreduje

V tem mesecu minevajo tri leta, odkar sta starša male Karoline izvedela, da ima njuna deklica edina v Sloveniji izjemno redko, kruto in smrtonosno genetsko bolezen hitrega staranja – Cockayne sindrom tipa B, za katero ni ne zdravila ne zdravljenja.

Diagnozo so ji postavili le nekaj dni pred Božičnimi prazniki leta 2022, kar je staršema v trenutku sesulo svet

A v najglobljem obupu se je pojavila svetla luč – možnost razvoja genskega zdravila, ki bi Karolini lahko ponudilo upanje za življenje.

»Takrat so nam ob navidez zdravi hčerki napovedali bolezen, ki ji bo vsak dan po delčkih jemala življenje in da jo pri njenih treh letih morda čaka samo še deset let življenja. Ob prejetju diagnoze se nama je sesul svet. Tisti dan je bil zagotovo nekaj najhujšega v najinem življenju,« se spominjata Karolinina starša Sabina in Borut Lavrič.

Kmalu po diagnozi sta se obrnila na Društvo Viljem Julijan, ki je na njuno prošnjo pristopilo k projektu razvoja genskega zdravljenja za Cockayne sindrom tipa B. Hkrati sta skupaj z društvom začela tudi veliko zbiralno akcijo za kritje stroškov razvoja zdravljenja. Cilj je bil zbrati 2 milijona € za financiranje predkliničnega dela razvoja zdravila, kar jim je letos spomladi tudi uspelo.

»To je bila zelo zahtevna pot, na kateri pa sva spoznala ogromno zelo srčnih in prijaznih ljudi, ki so nam pristopili na pomoč. Iz te izkušnje lahko resnično potrdiva, da imajo Slovenke in Slovenci zlato srce,« pravi Sabina.

V tem času pa vzporedno že tri leta tudi aktivno poteka razvoj genskega zdravila za Karolino in druge otroke s to boleznijo, ki ga pod koordinatorstvom Društva Viljem Julijan vodita dve raziskovalni skupini – ena na Univerzi Minnesota v ZDA, druga pa na in Algarve Biomedical Research Institute na Portugalskem.

»Vsak razvoj genskega zdravila je dolgo potovanje in hkrati izjemno kompleksen proces, ki vsebuje tudi veliko neznank«, pojasnjuje dr. Nejc Jelen, predsednik Društva Viljem Julijan, »Cockayne sindrom tipa B je hkrati zahtevna bolezen za razvoj genskega zdravljenja, ker je že velikost samega gena ERCC6, ki je pri tej bolezni okvarjen, na zgornji meji velikosti za standardne virusne vektorje. Vendar pa so znanstveniki do sedaj premostili vse ključne ovire, na katere so naleteli in ves čas srčno držimo pesti, da bo tako tudi v prihodnje.«

»Razvoj zdravila teče že tretje leto in si ob tem seveda vsak dan želiva, da bi že bili na cilju in da bi lahko Karolina zdravljenje prejela v okviru klinične študije, kar je naš cilj«, pravi Borut, »vendar pa vsak razvoj terja svoj čas in znanosti ter biologije žal ne moremo prehitevati.«

Obe raziskovalni ekipi sta v tem času v laboratoriju že ustvarili gensko zdravilo v obliki združitve zdravega gena ERCC6 z virusnim vektorjem, ki omogoča prenos zdravila v celice

»Pri tem delu razvoja je bila največja skrb, da bodo lahko raziskovalci zdrav gen uspešno zapakirali v posebne virusne kapside, ki ponesejo gen do celic v telesu. To jim je uspelo in sedaj v laboratoriju dejansko že imajo gensko zdravilo, ki dokazano potuje do celic in v njih začne proizvajati manjkajočo celično beljakovino CSB,« pravi dr. Jelen.

Znanstveniki v ZDA so tako že uspešno identificirali virusni vektor, ki učinkovito cilja na možgansko tkivo, hkrati pa se izogne organom, ki so pri bolnikih s Cockayne sindromom posebej ranljivi. Razvili so tudi nov genetski element, ki omogoča izražanje terapevtskega gena v najbolj prizadetih celicah.

Prav tako so zaključili prvo fazo študije bolnikov, ki bo ključna za določitev izhodišč pri prihodnjih kliničnih testiranjih, in se pripravljajo na toksikološko študijo ter nadaljnje pogovore z FDA. Na Portugalskem pa so v zadnjih letih razvili več različic genske terapije, med katerimi so nekateri dosegli izjemno učinkovito izražanje proteina CSB v možganskem tkivu živalskih modelov. Zdaj testirajo tudi izboljšane različice z naprednimi vektorji, ki omogočajo širšo dostavo gena v možgane ob manjšem vplivu na druge organe.

Istočasno so raziskovalci začeli tudi razvijati različne laboratorijske modele bolezni Cockayne sindroma tipa B, ki so potrebni za preizkušanje varnosti in učinkovitosti zdravila. »Ta del razvoja je bil prav tako zelo zahteven in časovno dolgotrajen, saj so morali raziskovalci na Portugalskem poleg ostalih modelov ustvariti tudi posebne gensko spremenjene miške, t.i. miške z dvema izbrisanima genoma, v ZDA pa so šli na pot ustvarjanja gensko spremenjenih pujsov. To zadnje leto pa glavnina razvoja poteka v obliki preizkušanja učinkovitosti in varnosti tega zdravila na teh različnih laboratorijskih modelih,« pojasnjuje dr. Jelen, »najbolj pomembno pri tem delu je, da znanstveniki dobijo čim bolj močne podatke in dokaze o učinkovitosti zdravila, da bodo lahko šli naprej v fazo klinične študije.

V ZDA so študije na miših pokazale obetavne rezultate brez toksičnih učinkov, kar daje pomembno varnostno osnovo za nadaljnji razvoj

Upali smo, da bodo rezultati na miškah z dvema izbrisanima genoma hitro pokazali dobre rezultate učinkovitosti, vendar pa se je izkazalo, da so te miške že ob rojstvu tako zelo poškodovane, da jim niti genska terapija zaenkrat ne more podaljšati življenja. To je bilo za nas seveda razočaranje, saj to pomeni dodaten čas pri razvoju, vsi pa se zavedamo, da je za Karolino ravno čas bistvenega pomena. Na drugi strani znanstveniki v ZDA tudi delajo pomembne korake naprej pri razvoju zdravila. Jeseni so tako tudi že začeli vzpostavljati prvi kontakt z vladno agencijo za zdravila FDA glede klinične študije in so oktobra dobili odobren t.i. INTERACT srečanje. Prav tako njihove inicialne študije varnosti kažejo, da je zdravilo varno. Razvoj se torej ves čas pomika naprej, vendar s svojim tempom, na katerega nimamo vpliva.«

»Najino upanje in neomajnost ostajata enaka kot na začetku te poti,« pravita Sabina in Borut, »že od začetka sva se povsem zavedala, da stopamo na zahtevno in nepoznano pot, vendar nikoli nisva obupala. Ves čas sva verjela, da bo Karolina še pravi čas prejela zdravilo.

Razvoj genskega zdravljenja za Karolino je edino upanje, saj je drugače obsojena na krut potek bolezni, kjer je povprečna življenjska doba otrok zgolj 12 let Zato sva najbolj srečna, ko vidiva, kako se Karolina glede na svojo bolezen še vedno dobro drži – govori, hodi, se igra s svojima sestricama in se vsak dan nauči kaj novega. Tako ponosna sva nanjo, na vsako njeno novo malo zmago. Ravno to njo in vse nas drži pokonci. Karolina je neverjetna – zelo pogumna in polna volje do učenja in življenja. To jo žene naprej, da bolezen ne napreduje tako hitro. Je ena redkih otrok s to boleznijo, katerim se bolezen še ne kaže v hudih simptomih, kar naju pomirja, saj veva, da ima še vedno čas za gensko zdravljenje. V največji meri se trudimo, da ostane v čim boljšem stanju, redno izvajamo različne terapije in se vsi izogibamo okužbam, ki bi ji lahko zaradi bolezni pustile velike posledice.«

V Društvu Viljem Julijan maja naslednje leto pripravljajo tudi znanstveno konferenco na temo Cockayne sindroma tipa B in razvoja genskega zdravljenja, ki bo potekala v Ljubljani, hkrati pa bo ob tem potekala tudi študija, v kateri bodo sodelovali otroci s to boleznijo iz celotnega sveta.

»Ta konferenca bo zelo dobra priložnost, da bodo znanstveniki iz prve roke predstavili napredek pri razvoju genskega zdravljenja, hkrati pa se bodo konference udeležile tudi nekatere družine otrok s to boleznijo, tako da bo to resnično zelo srčen dogodek,« zaključuje dr. Jelen.